Camundongos transgênicos que super-expressam IGF-1 apresentam hipertrofia muscular, atenuação da atrofia relacionada à idade e melhoria na massa e força musculares (BARTON-DAVIS et al, 1998; FIOROTO et al, 2003). Um mecanismo envolvido parece ser o aumento da replicação das células satélites e, conseqüentemente, do número de mionúcleos, evidenciado pelo aumento do conteúdo total de DNA (FIOROTO et al, 2003). Desta forma, está bem estabelecido que este hormônio exerce ação anabólica no músculo esquelético, levando à hipertrofia das fibras musculares.
Foi demonstrado que a hipertrofia de miotúbulos in vitro induzida por IGF-1 depende da via de sinalização celular iniciada pela PI3K e Akt, que leva à ativação da mTOR. Alvos desta proteína são a p70s6k e a 4E-BP1. Desta forma, este hormônio promove a síntese protéica, ao estimular o início da tradução. Rapamicina, um inibidor seletivo da mTOR, bloqueou a hipertrofia e todos os modelos experimentais testados, sem causar atrofia em músculos controle. Em contrapartida, a inibição da via da calcineurina não bloqueou a hipertrofia nestes modelos (BODINE et al, 2001). Além de ativar a mTOR, o IGF-1, bem como a insulina, também ativam a via da MAPK (proteína quinase ativada por mitógenos).
A administração de IGF-1 a animais em jejum provocou a inibição da expressão de proteínas envolvidas na proteólise dependente de proteassoma, que se mostrou elevada nos animais não tratados. Além disso, a adição deste hormônio inibiu a expressão destas proteínas também em células musculares em cultura submetidas a altas doses de glicocorticóides (DEHOUX et al, 2004). Assim, o IGF-1, além de seus efeitos anabólicos, atua também inibindo o processo de degradação protéica, via sistema ubiquitina-proteassoma, uma vez que a Akt modula a transcrição de ubiquitinas-ligases ao regular a translocação nuclear dos fatores de transcrição FoxO1 e FoxO3. Quando fosforilado pela Akt, as proteínas FoxO ficam retidas no citosol, permanecendo incapazes de estimular a transcrição de atrogin-1 e MuRF1, que são proteínas-chave no processo de proteólise dependente de proteassoma (FAVIER et al, 2008).
O IGF-1 é produzido por diversos tecidos, em especial pelo fígado e músculo esquelético, e é importante para o desenvolvimento tanto embrionário quanto pós-natal (BAKER et al, 1993). O IGF-1 é capaz de estimular a proliferação, diferenciação e fusão das células satélites, apresentando-se assim possivelmente como um importante mediador da resposta ao treinamento de força. De fato, a expressão gênica do IGF-1 se relaciona com a hipertrofia das fibras musculares (ADAMS; HADDAD, 1996) e se mostrou elevada 48 horas após uma sessão de treinamento de força para membros inferiores (BAMMAN et al, 2001).
Mais recentemente, foi identificada uma isoforma expressa pelo músculo esquelético, processada através de splicing alternativo do gene do IGF-1. Esta isoforma, denominada de MGF (mechano growth factor) é expressa quando o músculo é submetido à sobrecarga (GOLDSPINK, 2003), ou seja, sendo regulada por sinais mecânicos. A isoforma hepática, que também é produzida pelo músculo, é denominada IGF-1Ea (GOLDSPINK et al, 2006).
Apesar de o aumento da do IGF-1 no músculo esquelético ser suficiente para promover a hipertrofia (ADAMS; McCUE, 1998; MUSARO et al, 2001), o IGF-1 proveniente do fígado não parece ser determinante para a hipertrofia muscular, como demonstrado por Yakar et al (1999). Estes autores utilizaram camundongos transgênicos que não expressavam IGF-1 hepático e, apesar dos níveis plasmáticos bastante reduzidos do hormônio, não tiveram prejuízo no crescimento. Goldberg (1967) também já havia demonstrado que a hipertrofia muscular em resposta à tenotomia de músculos agonistas ocorria mesmo em animais hipofisectomizados que, desta forma, não produziam GH. E ainda, foi demonstrado que a administração de GH e/ou IGF-1 não parece ser um estímulo eficaz para o aumento de massa muscular na ausência de sobrecarga mecânica (ALLEN at al, 1997; RENNIE, 2003; DOESSING et al, 2009).
Lucas Guimarães Ferreira
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