Complexos mTORC1 e mTORC2.

Modelo das relações entre Akt, complexo TSC1-TSC2 e complexos da mTOR.

A PI3K é ativada por fatores de crescimento através da interação direta com receptores, na presença de proteínas adaptadoras (scaffolding), como as proteínas IRS. Estas interações recrutam a PI3K para seu substrato, o fosfatidil-inositol 4,5-bifosfato (PIP2) permitindo a geração do segundo mensageiro lipídico fosfatidil-inositol 3,4,5-trifosfato (PIP3). A Akt e a PDK1 são recrutadas para a membrana plasmática pela associação com PIP3. Isto permite que a Akt seja ativada através da fosforilação no resíduo Thr-308 pela PDK1 e Ser-473 pelo mTORC2. Uma vez ativa, a Akt fosforila muitos alvos, incluíndo múltiplos sítios na TSC2, que forma um complexo funcional com TSC1. A fosforilação de TSC2 prejudica a habilidade de o complexo TSC1-TSC2 atuar na GTPase Rheb, resultando no acúmulo de Rheb-GTP.

Através de um mecanismo ainda pouco conhecido, a Rheb-GTP ativa a mTORC1, que fosforila e inibe a 4E-BP1 e ativa a S6K1 e S6K2. Um loop de retroalimentação negativa existe, no qual o mTORC1 e S6K1 fosforilam diretamente o IRS-1 e bloqueiam a sinalização da insulina e IGF-1 através da PI3K. Fatores de crescimento também aumentam a atividade da mTORC2, apesar de os eventos moleculares para tal ainda não serem bem compreendidos. Através de um mecanismo distinto, o complexo TSC1-TSC2 pode se ligar ao complexo mTORC2, ativando-o. Além disso, o complexo TSC1-TSC2 parece estar envolvido na fosforilação da PKC-alfa pela mTORC2. PDK1 fosforila S6K1, S6K2 e PKC-alfa de uma maneira independente de PIP3. Por fim, a droga Rapamicina inibe fortemente e agudamente o complexo mTORC1, enquanto afeta mTORC2 apenas apóes exposição prolongada à droga.