Plasticidade Muscular: Parte 3

O sistema ubiquitina-proteassoma é o sistema proteolítico mais recentemente descoberto, sendo dependente de ATP. A vasta maioria das proteínas celulares é degradada através deste sistema (CAO et al., 2005). Este processo proteolítico envolve a participação de um complexo enzimático denominado proteassoma 26S, formado por 2 subunidades regulatórias (19S) e uma subunidade catalítica (20S). A subunidade 19S reconhece proteínas “marcadas” com uma cadeia de ubiquitina, um peptídeo de 76 aminoácidos (CIECHANOVER, 2005).
Três componentes enzimáticos são necessários para ligar a cadeia de ubiquitina nas proteínas destinadas à degradação: as enzimas E1 (ativadora de ubiquitina) e E2 (proteínas conjugadoras de Ub) preparam a Ub para conjugação, enquanto que as E3 (Ub-ligases), as enzimas-chave do processo, liga a Ub à proteína, que é então reconhecida pelo proteassoma 26S, um complexo proteolítico multi-unidades e multi-catalítico que degrada as proteínas ubiquitinadas em fragmentos menores (figura 3; CAO et al., 2005; CIECHANOVER, 2005).

Fig 3: sistema ubiquitina-proteassoma (adaptado de Jefferson et al.,2001).

Existe apenas uma proteína E1, algumas E2, e milhares de E3. Desta forma, esta última é o componente que confere especificidade ao sistema (CAO et al., 2005). Das diversas ubiquitina-ligases conhecidas, está bem estabelecido na literatura que atrogin-1 (MAFbx), MuRF-1 e E3α têm grande importância no processo de atrofia muscular. (LECKER et al., 1999a; 1999b; 2004; BODINE et al., 2001; GOMES et al., 2001, JONES et al., 2004). Verificou-se que E3α atua em conjunto com uma proteína conjugadora de ubiquitina, denominada E214k, que também tem sua expressão aumentada em situações de atrofia (WING & BANVILLE, 1994; LECKER et al., 1999a; 1999b).
A ubiquitinação das proteínas é um processo reversível. Enzimas desubiquitinadoras desempenham um importante papel na proteólise ubiquitina-dependente, catalisando a remoção da Ub das proteínas, livrando-as da degradação (KIM et al., 2003).
Foi demonstrado que o passo inicial para a proteólise via sistema ubiquitina-proteassoma no músculo esquelético parece ocorrer pela ação da caspase-3. Uma vez que o proteassoma não é capaz de clivar diretamente os complexos de actomiosina e as miofibrilas, verificou-se que esta caspase cliva estas estruturas em peptídeos menores, com cerca de 14 kDa, que são então ubiquitinados e, assim, degradados pelo proteassoma 26S (DU et al., 2004; 2005). Além disso, há evidências indicando que as calpaínas poderiam também participar da clivagem inicial do complexo de actomiosina (HUANG & FORSBERG, 1998; WILLIAMS et al., 1999).
Em condições que levam à atrofia muscular, desvernação, hipertireoidismo e sépse, a utilização de um inibidor de proteassoma (MG132) reduziu a proteólise muscular em 70%, 40-70% e 100%, respectivamente, demonstrando a importância do sistema ubiquitina-proteassoma em condições de intenso catabolismo protéico muscular (TAWA et al., 1997).